Cholangite biliaire primitive (PBC)
Une maladie du foie chronique et grave
La PBC, une maladie hépatique chronique et évolutive qui entraîne une inflammation et la cicatrisation des petits canalicules biliaires intra-hépatiques et qui, si elle n’est pas traitée, peut évoluer vers la cirrhose, l’insuffisance hépatique et la nécessité d’une transplantation du foie.
Bien que la PBC soit une maladie relativement peu commune, sa prévalence a considérablement augmenté aux états-unis durant la dernière décennie, avec un accroissement de 80% des cas constaté entre 2006 et 2014. Les femmes sont dix fois plus susceptibles d’être touchées que les hommes, et l’incidence augmente après 50 ans.1
Les symptômes initiaux de la PBC sont : une fatigue généralisée et un prurit (démangeaisons) ; d’autres symptômes peuvent y être associés comme une sécheresse oculaire, une sécheresse de la bouche, et un ictère. Cependant, environ 60% des patients ne présentent pas de symptômes au moment de leur diagnostic.2 La PBC est diagnostiquée grâce à un test sanguin qui révèle la présence d’anticorps anti-mitochondriaux, ou AMAs, et une élévation de l’enzyme hépatique ALP.
En l’absence de traitement, la survie à 10 ans des patients asymptomatiques et estimée entre 50 et 70% avec une survie médiane de 16 ans. Parmi les patients symptomatiques, la survie médiane en l’absence de traitement est de 7 à 8 ans seulement. La PBC est responsable de 2 à 3% des décès par cirrhose.3
Avec de nombreux besoins non-satisfaits
Il n’existe à ce jour, pas de médicament permettant de guérir la PBC. Certains médicaments ralentissent la progression de la maladie, mais une part importante de patients ne peut en bénéficier soit en raison d’une absence de réponse au traitement, soit en raison d’effets indésirables intolérables.
Pendant plusieurs années, le seul médicament disponible pour les patients était l’UDCA (Acide Ursodésoxycholique), une molécule conçue pour permette une meilleure circulation de la bile dans le foie et dans l’intestin. L’UDCA n’est cependant efficace que chez 50% des patients, 40% n’y répondent peu ou pas du tout, et 5 à 10% ne tolèrent pas le médicament.4
En mai 2016, la FDA a approuvé la mise sur le marché de l’acide obéticholique (OCA) pour le traitement d’adultes atteints de PBC en combinaison thérapeutique avec l’UDCA – chez les patients présentant une réponse inadéquate à l’UDCA seul – et en monothérapie – pour les patients ne tolérant pas l’UDCA. Depuis lors, la FDA a publié un communiqué concernant la sécurité d’OCA, indiquant que certains patients présentant des réductions de la fonction hépatique moyennes à sévères avaient reçu des doses incorrectes du médicament, provoquant un risque accru de lésions hépatiques et de décès.
Nous pensons donc qu’il existe un besoin médical important pour de nouvelles thérapies sûres permettant de traiter les patients souffrant de PBC.
Elafibranor dans le traitement de la PBC
La littérature scientifique a prouvé que le ciblage des PPARs démontrait de nombreuses activités bénéfiques, y compris une réduction de la synthèse des acides biliaires, une amélioration de la détoxification de la bile dans les canaux biliaires et une activité anti-inflammatoire. Dans des essais cliniques tiers, les molécules ciblant les PPARs ont permis une réduction significative de l’ALP ainsi qu’un profil biochimique et un prurit amélioré chez les patients PBC.
Au vu de l’activité agoniste des PPARα/δ, nous pensons que le profil de la molécule est idéal pour cibler une réduction de l’ALP tout en maintenant une sécurité et une tolérabilité favorable. Nous avons donc conduit un essai clinique de Phase 2 fin d’évaluer elafibranor dans le traitement de la PBC, qui a montré des résultats préliminaires hautement significatifs.
En mars 2019, la FDA a décidé d’attribuer à elafibranor la Breakthrough Therapy Designation sur la base des résultats positifs de la Phase 2. Quelques mois plus tard, en juillet 2019, la FDA et l’EMA (European Medicines Agency) ont toutes les deux accordé la désignation d’Orphan Drug à elafibranor pour le traitement de la Cholangite Biliaire Primitive (PBC).
Les résultats prometteurs de cette étude de phase 2 ont été publiés en décembre 2018, et soutiennent l’avancement de la molécule vers les prochains stades du développement clinique. Des résultats détaillés ont été présentés en avril 2019 lors de l’International Liver Congress™ 2019, le congrès annuel de l’Association for the Study of the Liver (EASL).
1 Lu et al 2018;
2 Lindor et al. 2009; EASL PBC guidelines 2017;
3 Lindor et al. 2009;
4 Nadya Al-Harthy et al. 2012