Stéatohépatite non-alcoolique (NASH)

La forme grave de Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

NAFLD est un terme qui désigne un spectre de pathologies caractérisées par l’accumulation de graisse dans le foie, également appelée stéatose hépatique, ne résultant pas d’une consommation excessive d’alcool. Bien que les experts continuent d’étudier les nombreuses causes possibles à l’origine de la pathologie, il est généralement admis que la NASH résulte d’un régime alimentaire déséquilibré (riche en sucres et en graisses, et d’un manque d’exercice physique). Alors que la maladie progresse, les cellules du foie peuvent subir une inflammation et une dégradation (qui se manifeste sous la forme du « ballooning » cellulaire). La NASH est caractérisée dès lors que le patient présente trois composantes : stéatose, inflammation et ballooning.

L’épidémie mondiale d’obésité alimentant la prévalence de la NAFLD, la NASH est désormais devenue l’une des maladies du foie les plus courantes. En l’absence de traitements homologués, la NASH demeure largement sous-traitée, et est devenue une crise de santé publique majeure avec d’importants besoins aujourd’hui non-satisfaits.

Une maladie progressive aux conséquences alarmantes

En l’absence d’intervention thérapeutique, la NASH peut provoquer l’apparition de fibrose, qui correspond à l’accumulation d’un tissu cicatriciel non-fonctionnel.

Cette accumulation provoquant une réorganisation du tissu, le développement de la fibrose aboutit progressivement à une perte de fonction hépatique, qui à terme, peut dégénérer vers des conséquences graves comme la cirrhose, le cancer du foie, ou l’insuffisance hépatique, stade auquel le patient n’a d’autre alternative que la transplantation hépatique.

La NASH est aujourd’hui la deuxième cause de transplantation hépatique aux États-Unis derrière l’hépatite C, et devrait devenir la première cause d’ici 2020.

Progression d’un foie sain vers la NASH
et ses conséquences¹

Les maladies cardiovasculaires: principale cause de décès chez les patients NASH

Au delà de ses effets indésirables sur le foie, la NASH multiplie les risques pour un patient de développer des complications cardiovasculaires, comme :

• l’infarctus du myocarde,
• l’AVC,
• l’accident vasculaire périphérique.

Ceci contribue à l’augmentation du taux de décès chez les patients NASH. Les événements cardiovasculaires sont, en effet, la première cause de mortalité chez les patients NASH².

Une étude publiée dans le Journal of Hepatology estimait en 2016  le nombre d’adultes  atteints de NASH aux États-Unis à 17.3 millions, et devrait atteindre 27 millions d’ici à 2030 ; dans les cinq grands pays européens (France, Allemagne, Italie, Espagne et le Royaume-Uni) ces chiffres ont été estimés à 12.6 millions et 18.3 millions respectivement³.

Une maladie silencieuse largement sous-diagnostiquée

Comme la plupart des maladies du foie, la NASH est une maladie silencieuse, expliquant pourquoi la plupart des patients n’observent aucun symptômes avant les premiers signes de complications, et pourquoi elle reste largement sous-diagnostiquée.

Aujourd’hui, la référence pour diagnostiquer et déterminer le grade de la NASH de manière formelle chez un patient chez qui l’on suspecte la maladie est la biopsie hépatique. Cependant, la biopsie du foie reste une procédure invasive, et présente un nombre de limites dont la douleur, l’inconfort, le saignement, et dans de rares cas, le décès. Le nombre de spécialistes capables de pratiquer et interpréter la biopsie est également limité, notamment au regard du nombre de cas clinique projetés sur les dix années à venir.

Il existe un réel besoin, reconnu à la fois par la FDA et l’EMA, pour le développement d’outils diagnostics sanguins non-invasifs, qui permettraient l’identification des patients à grande échelle et amélioreraient ainsi la gestion clinique de ces derniers⁴.

Une maladie multifactorielle avec des besoins qui demeurent insatisfaits

La NAFLD et la NASH sont connues pour être étroitement associées aux désordres métaboliques. Les patients souffrant de NASH souffrent souvent d’une ou plusieurs co-morbidités, comme :

• obésité,
• diabète de type 2,
• hyperglycémie,
• taux élevés de triglycérides,
• taux élevés de LDL-C,
• taux bas de HDL-C.

Alors que la double épidémie d’obésité et de diabète de type 2 prend de l’ampleur, cette tendance se retrouve également dans le nombre de patients NASH à l’échelle mondiale.

Comme pour de nombreuses maladies métaboliques, la NASH est une maladie multifactorielle avec de nombreuses composantes, dont:

• résistance à l’insuline ,
• inflammation,
• stress oxidatif,
• augmentation de la graisse dans le foie,
• dyslipidémie.

Une solution thérapeutique ayant la capacité de répondre aux multiples composantes de la NASH permettrait un bénéfice clinique optimal et aurait la meilleure probabilité d’atteindre les critères histologiques nécessaires à l’enregistrement d’un médicament pour le traitement des patients NASH.

Certaines molécules existantes ont été testées hors-AMM afin de déterminer leur efficacité potentielle sur la NASH et la fibrose du foie, mais leurs résultats ont été peu concluants en raison d’un manque d’efficacité, d’effets indésirables intolérables ou les deux.

Elafibranor dans le traitement de la NASH

Notre composé propriétaire, elafibranor a démontré des résultats positives à l’issue de son essai clinique de Phase 2b dans le traitement de patients atteints de NASH, et nous évaluons actuellement notre candidat-médicament dans un essai clinique de Phase 3 international, randomisé, en double-aveugle, versus placebo appelé « RESOLVE-IT ».

Les agences réglementaires reconnaissent l’urgence de mettre à disposition des traitements pour les patients atteints de NASH. Au regard des résultats positifs d’elafibranor sur les deux marqueurs-clés de la maladie (inflammation et ballooning) tout en maintenant un profil de sécurité d’emploi et de tolérabilité favorable, nous avons reçu pour elafibranor une fast track designation de la FDA pour le traitement de la NASH.

Notre essai clinique de Phase 3 a débuté au premier trimestre 2016, et nous avons déjà recruté la cohorte nécessaire à l’analyse intérimaire. Nous prévoyons d’en publier les premiers résultats à la fin de l’année 2019. Ces résultats, s’ils s’avèrent positifs, nous permettraient d’appuyer dès 2020 la procédure d’accelerated approval auprès de la FDA et de conditional approval de l’EMA.

Nous pensons qu’elafibranor a le potentiel de moduler de nombreux marqueurs-clés de la NASH, le positionnant idéalement pour devenir un traitement de première intention en tant que monothérapie, et comme pierre angulaire de combinaisons de traitements.

¹Matteoni, Gastroenterology 1999 – Adams, Gastroenterology 2005 – Ekstedt, Hepatology 2006 – Ong, J Hepatol 2008 – Dunn, AJG 2008 – Sorderberg, Hepatology 2010 – Targher, NEJM 2010 – Williams, Gastroenterology 2011 – Chalasani, Gastroenterology 2012 – Torres, Clin Gastroenterol Hepatol 2012 – Wree, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013 – Rinella, JAMA 2015 – Bazick, Diabetes Care 2015
²Angulo, Gastroenterology 2015
³Estes, C. et al., Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology, 2018. 67(1): p. 123-133.
⁴Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis with Liver Fibrosis: Developing Drugs for Treatment; Guidance for Industry; FDA 2018