Elafibranor dans la PBC

Il n’existe à ce jour pas de médicament pour guérir la cholangite biliaire primitive (PBC). Bien que certains traitements permettent de ralentir sa progression, il existe aujourd’hui un besoin médical important pour de nouveaux traitements, un grand nombre de patients ne pouvant bénéficier des traitements actuels, en raison d’une réponse inadéquate ou de la survenue d’effets secondaires intolérables.

Elafibranor: Effet significatif sur les marqueurs de la PBC dans une étude de phase 2

En décembre 2018, nous avons annoncé des résultats positifs préliminaires, notamment l’atteinte du critère principal d’évaluation et du critère composite, dans notre essai clinique de phase II multicentrique, conduit en double aveugle, randomisé, versus placebo, pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi d’elafibranor après 12 semaines de traitement chez les patients atteints de PBC présentant une réponse insuffisante à l’acide ursodésoxycholique (UDCA). L’essai a été conduit dans plusieurs centres d’investigation cliniques aux États-Unis et dans trois pays européens, et a recruté 45 patients. Les patients ont été répartis de façon aléatoire dans l’un des trois groupes de traitement, et ont reçu soit elafibranor à la dose de 80 mg, soit elafibranor à la dose de 120 mg soit un placebo.

Le critère principal d’évaluation, à savoir l’« Évolution de la concentration sérique d’alkaline phosphatase (ALP) après 12 semaines de traitement par rapport à la concentration de base avant traitement» a été atteint. Les deux doses d’elafibranor ont démontré une diminution significative de la concentration moyenne d’ALP: -48% pour 80mg, -41% pour 120 mg contre une augmentation de +3% pour le placebo, ce qui représente un effet très significatif du traitement versus placebo : -52% pour 80 mg (p<0.001) et -44% pour 120 mg (p<0.001).

Un critère secondaire-clé était le taux de réponse pour les patients atteignant le critère composite suivant : ALP sérique < 1,67 x ULN (Upper Limit of Normal), diminution de l’ALP >15%, et taux de bilirubine totale (TB) <ULN. Sur ce critère, elafibranor a atteint des taux de réponse nettement plus importants que celui obtenu avec le placebo à savoir 67% vs 6,7 % (p=0.001) pour 80 mg et 79% vs 6,7 % (p≤0.001) pour 120 mg.

En parallèle des réductions importantes d’ALP dans les deux groupes traités par elafibranor, les patients ont montré des améliorations sur d’autres marqueurs de la PBC comme la GGT (gamma-glutamyl transférase), et des marqueurs métaboliques comme le cholestérol total, LDL-C (low density lipoprotein-C) et les triglycérides. Une amélioration du prurit a été observée et sera confirmée dans une étude plus longue.

En avril 2019, GENFIT a présenté durant l’International Liver Congress™ (ILC) de la European Association for the Study of the Liver (EASL) les résultats détaillés de son essai clinique positif de Phase 2 évaluant elafibranor dans la PBC. Au cours de cet essai de 12 semaines, réalisé en double-aveugle, randomisé et contre placebo chez des patients non cirrhotiques atteints de PBC et présentant une réponse inadéquate à l’UDCA, elafibranor a démontré une réduction significative des taux d’alkaline phosphatase (ALP), aboutissant ainsi à un effet significatif du traitement versus placebo sur le critère principal, en répondant par ailleurs au critère d’évaluation composite de l’étude utilisé pour l’enregistrement.

En plus des réductions significatives de l’ALP, les patients avec elafibranor ont présenté une amélioration d’autres marqueurs de la PBC, y compris la gamma-glutamyl transferase (GGT), des marqueurs lipidiques (cholestérol total, LDL et triglycérides), et des marqueurs inflammatoires (IgM, CRP, haptoglobine et fibrinogène). L’amélioration des GGT, marqueurs lipidiques et inflammatoires est conforme aux observations de l’essai de Phase 2 dans la NASH. Les deux doses d’elafibranor ont été généralement bien tolérées.

Sur la base de ces résultats préliminaires, nous prévoyons de faire avancer notre programme PBC en phase 3 en 2019.

Le rationnel des PPAR dans la littérature scientifique et dans des essais cliniques passés

Cibler les PPAR a démontré de multiples activités bénéfiques, notamment sur la réduction de la synthèse des acides biliaires, l’amélioration de la détoxification de la bile dans les voies biliaires et l’activité anti-inflammatoire.

Les patients atteints de la PBC présentent souvent une concentration élevée d’ALP (alkaline phosphatase), et les études ont montré une corrélation entre un niveau élevé d’ALP et le risque accru de complications chez le patient. Il a été prouvé que les PPARα et PPARδ, quand ciblés indépendamment, réduisent chacun l’ALP chez les patients atteints de la PBC.

De plus, il a été prouvé que cibler le PPARα peut potentiellement atténuer le prurit (démangeaisons)¹ , principal symptôme de la maladie, qui n’est toujours pas traité par les thérapies actuellement disponibles.

Elafibranor a démontré une réduction de l’ALP lors de précédents essais cliniques

Dans un essai de phase 2a évaluant elafibranor chez des patients insulino-résistants, nous avons observé une réduction de 19,3% de l’ALP, par rapport au placebo, au cours de deux périodes de traitement successives de deux mois (p<0,001). De plus, dans le cadre de notre essai clinique de phase 2 GOLDEN-505 dans la NASH, elafibranor 120 mg a permis une réduction de l’ALP de 30,4% par rapport au placebo (p<0,001).

Le mécanisme d’action d’elafibranor ciblant à la fois PPARα et PPARδ, permettant ainsi une réduction de l’ALP, confirme le positionnement du candidat-médicament pour les patients atteints de la PBC.

Elafibranor : Breakthrough Therapy Designation par la FDA et Orphan Drug Designation par la FDA et l’EMA

Elafibranor a reçu de la Food and Drug Administration (FDA) américaine la Breakthrough Therapy Designation pour le traitement de la Cholangite Biliaire Primitive (PBC) chez des patients présentant une réponse inadéquate à l’acide ursodésoxycholique (UDCA).

La Breakthrough Therapy Designation, accordée par la FDA, permet d’accélérer le développement et l’examen réglementaire d’un médicament développé pour traiter certaines pathologies graves, et pour lequel des données préliminaires et des preuves cliniques indiquent que celui-ci peut potentiellement apporter une amélioration significative par rapport aux thérapies existantes, sur un ou plusieurs critères d’évaluation.

Quelques mois plus tard, en juillet 2019, la Food and Drug Administration (FDA) américaine et que l’European Medicines Agency (EMA) ont toutes les deux accordé la désignation d’Orphan Drug à elafibranor pour le traitement de la PBC.

¹ Bolier et al. 2017