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About liver disease

Elafibranor dans la NASH

Nous évaluons notre candidat-médicament le plus avancé, elafibranor, dans le cadre d’un essai clinique pivot de phase III en tant que traitement potentiel de la stéatohépatite non alcoolique, ou NASH. Au cours des phases préliminaires, et notamment notre essai clinique de phase IIb dans la NASH, le mécanisme d’action unique d’elafibranor activant à la fois le PPARα et le PPARδ a montré des effets positifs sur de nombreux marqueurs de la NASH, en maintenant une bonne sécurité et tolérabilité, représentant ainsi un grand espoir pour les patients qui aujourd’hui, n’ont aucune solution thérapeutique.

La stéatohépatite non alcoolique, ou NASH, est une maladie du foie qui touche des millions de personnes et pour laquelle il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement homologué. Au regard du nombre croissant de patients NASH à l’échelle mondiale, la mise à disposition de thérapies est réellement devenue une urgence sanitaire. Au cours d’études préliminaires, elafibranor a démontré des effets positifs sur les deux marqueurs caractéristiques de la maladie (inflammation et ballooning), en maintenant un profil de sécurité et de tolérabilité favorable. Pour ces raisons, la FDA (U.S. Food and Drug Administration) a accordé à elafibranor une « fast track designation » pour le traitement de la NASH. Nous évaluons actuellement le candidat-médicament dans le cadre d’un essai clinique pivot de phase III, « RESOLVE-IT ».

RESOLVE-IT: Notre étude clinique pivot de phase 3 dans la NASH

RESOLVE-IT est un essai clinique randomisé de phase III, conduit en double aveugle, versus placebo (2:1), ayant débuté au premier trimestre 2016, et recrutant des patients atteints de NASH (NAS ≥ 4) et de fibrose (de type F2 ou F3 ; stades où l’atteinte hépatique est déjà significative). Pendant toute la durée de l’étude, les patients se voient administrer une dose d’elafibranor 120 mg ou un placebo une fois par jour.

Nous entendons réaliser une analyse intermédiaire sur les 1 000 premiers patients recrutés afin d’évaluer l’efficacité d’elafibranor après 72 semaines de traitement, avec comme critère histologique primaire, la proportion de patients traités par elafibranor montrant une résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose par rapport aux patients ayant reçu le placebo, et comme critère histologique secondaire, l’amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH. L’essai évaluera également l’amélioration des profils cardio-métaboliques chez les patients traités par elafibranor par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

En avril 2018, nous avons atteint l’objectif de recrutement des 1 000 patients constituant la cohorte d’analyse intermédiaire, dont nous prévoyons de publier les résultats de d’ici fin 2019, et qui permettront, s’ils se révèlent positifs, d’appuyer l’autorisation de mise sur le marché accélérée auprès de la FDA et la demande d’approbation conditionnelle auprès de l’EMA dès 2020.

En mai 2019, le Data Safety Monitoring Board (DSMB) a formulé une nouvelle recommandation positive pour la poursuite de l’essai clinique de Phase 3 RESOLVE-IT évaluant elafibranor dans la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) sans aucune modification. Cette nouvelle revue planifiée du DSMB n’a identifié aucune préoccupation de sécurité. La recommandation positive émise par le DSMB à 36 mois permet à GENFIT de poursuivre son essai RESOLVE-IT dans une dynamique positive.

 

Elafibranor : un mécanisme d’action unique

Elafibranor, est un double agoniste des récepteurs nucléaires PPARα et PPARδ. Cela signifie que le candidat médicament agit simultanément sur ces deux récepteurs nucléaires, qui jouent  chacun un rôle important dans bon nombre de processus impliqués dans le développement de la NASH et de ses co-morbidités.

Elafibranor se distingue fortement de certains autres programmes développés par des tiers qui ciblent les PPAR en vue de traiter la NASH en ce qu’il ne présente aucune activité pharmacologique PPARγ.

Elafibranor ne montre donc pas les effets secondaires indésirables généralement associés à l’activation des PPARγ, tels que la prise de poids, le développement d’œdèmes et la rétention d’eau, qui sont associés à un risque accru d’insuffisance cardiaque.

Confirmé par des études précliniques et cliniques antérieures dans la NASH

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’elafibranor ont été évaluées dans le cadre d’un programme préclinique intégrant de nombreux modèles pathologiques.

Notre programme de phase IIa s’est attaché à évaluer elafibranor dans différentes populations de patients souffrant de maladies métaboliques, y compris des patients souffrant de dyslipidémie athérogène, de prédiabète ou de diabète de type 2. Nous avons pu observer que le traitement par elafibranor :

  • induisait un profil lipidique cardioprotecteur ;
  • contribuait à l’homéostasie du glucose ;
  • améliorait la sensibilité à l’insuline ;
  • avait des effets anti-inflammatoires ;
  • réduisait les marqueurs de lésions hépatiques ;
  • et réduisait les facteurs de risque cardiovasculaires.

Notre essai de phase 2b GOLDEN-505, qui a débuté en 2012, était l’un des plus vastes essais interventionnels et la première véritable étude internationale jamais menée dans la NASH.

Elafibranor a atteint le critère recommandé par la FDA de « résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose » ; ce qui correspond au critère principal de notre essai clinique mondial de phase 3. Chez les patients traités avec elafibranor, nous avons constaté une amélioration des marqueurs circulants du dysfonctionnement hépatique comme l’ALT, la GGT et l’ALP. Dans l’évaluation des critères secondaires nous avons observé l’activité thérapeutique d’elafibranor à la dose de 120 mg sur les facteurs de risque cardiométaboliques associés à la NASH suivants :

  • amélioration des taux de lipides plasmatiques et de lipoprotéines ;
  • amélioration de la sensibilité à l’insuline et du métabolisme du glucose chez les patients diabétiques ;
  • effets anti-inflammatoires.

Nous avons observé une diminution parallèle du score de fibrose chez les patients montrant une résolution de la NASH après traitement par elafibranor, fournissant une preuve de concept des effets antifibrotiques du candidat-médicament. Cette corrélation entre l’amélioration de l’activité de la NASH et la régression de la fibrose est cohérente avec le paradigme thérapeutique selon lequel la résolution de la NASH a des effets bénéfiques de long terme sur la prévention de l’occurrence d’un certain nombre d’évènements cliniques.

Les résultats complets de l’étude GOLDEN-505 ont été publiés dans la revue Gastroenterology en 2016.

Elafibranor pour le traitement de la NASH pédiatrique

La prévalence de l’obésité chez les enfants ayant augmenté, la NAFLD constitue un problème de santé de plus en plus fréquent dans cette population. Une étude publiée en 2016 estime que la NAFLD touche à peu près 10 à 20 % de la population pédiatrique, 25 % de la NAFLD de ces enfants devant progresser vers une NASH. La même étude prévoit que dans les 10 prochaines années, la NAFLD pédiatrique devrait devenir l’une des principales causes de pathologie hépatique, de dysfonctionnement hépatique et d’indication de greffe de foie durant l’enfance et l’adolescence dans les pays occidentaux.1

Après l’approbation de l’EMA de notre Plan d’Investigation Pédiatrique (PIP), et l’accord de la FDA sur notre Pediatric Study Plan (PSP), nous avons annoncé en janvier 2018 le lancement officiel du programme pédiatrique d’elafibranor dans la NASH, qui est, à notre connaissance, le seul candidat-médicament ayant prouvé son efficacité chez l’adulte autorisé à être développé pour le traitement d’enfants atteints de NASH. En mars 2019, nous avons annoncé l’approbation par la FDA du protocole d’un essai clinique pédiatrique de Phase 2 évaluant elafibranor chez des enfants et adolescents atteints de NASH.

Nous avons démarré le recrutement des patients dans le cadre d’un essai clinique de phase II.

Activité d’elafibranor la composition lipidique du foie dans la stéatose hépatique (NAFLD)

Nous avons récemment annoncé le lancement d’un essai clinique de Phase 2 évaluant l’activité d’elafibranor non seulement sur la quantité de graisses dans le foie, mais surtout sur sa composition lipidique chez des patients atteints de nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), ou stéatose hépatique. L’étude a pour objectif de déterminer l’effet d’elafibranor, un double agoniste des PPAR alpha/delta, sur l’index de saturation des acides gras hépatiques. Des techniques non-invasives de pointe (H-MRS) seront utilisées afin de fournir des indications sur l’évolution quantitative et qualitative de la composition lipidique du foie.

Elafibranor en monothérapie et en socle des combinaisons de traitement

Nous sommes confiants dans le potentiel d’elafibranor de devenir un traitement de première intention contre la NASH. Cependant, la NASH reste une malade complexe aux multiples facettes, et la combinaison de plusieurs classes de médicament présentant des mécanismes d’action complémentaires pourra être nécessaire pour une prise en charge optimale de la pathologie, de la fibrose hépatique et de leurs comorbidités.

Pour répondre à ce besoin, nous évaluons pro activement les potentiels thérapeutiques de combinaisons associant elafibranor à :

Des molécules développées dans le cadre d’autres de nos programmes :

En avril 2018, nous avons présenté à l’International Liver Congress, les données issues d’études de combinaison thérapeutique associant elafibranor et nitazoxanide, or NTZ, qui ont montré un effet synergétique de la combinaison sur les cellules hépatiques stellaires humaines primaires et révélé des propriétés antifibrotiques dans des modèles de NASH, et des effets bénéfiques sur de nombreux mécanismes pathologiques. Pris ensemble, ces résultats indiquent que NTZ peut être un bon candidat pour une combinaison thérapeutique avec elafibranor dans la NASH.

Certaines molécules actuellement développées dans la NASH par des tiers :

Lors de la réunion annuelle de l’AASLD à San Francisco en novembre 2018, nous avons présenté de nouvelles données issues de modèles NASH in vitro et in vivo sur une association d’elafibranor comme élément de base d’une combinaison thérapeutique avec un inhibiteur d’ACC. Un effet complémentaire et synergétique a été observé sur le catabolisme des acides gras accompagné d’une résolution de la stéatose du foie. De plus, elafibranor a neutralisé l’hypertriglycéridémie induite par l’inhibiteur de l’ACC.

Des molécules déjà commercialisées dans d’autres indications :

Lors de l’International Liver Congress 2017,  nous avons présenté des données sur la complémentarité thérapeutique d’elafibranor et d’un agoniste FXR pour illustrer le potentiel représenté par de nouvelles combinaisons avec elafibranor pour socle. L’effet synergétique que nous avons observé dans les modèles pathologiques présentés s’est traduit par une diminution de la fibrose à des doses sous-maximales, ce qui légitime selon nous cette approche de combinaison thérapeutique.

Une étude de preuve de concept débutera au S2 2019 afin d’évaluer la sécurité et la tolérabilité de combinaisons associant un agoniste du récepteur GLP-1 ou un inhibiteur de SGLT2 à elafibranor comme pilier thérapeutique, et de mesurer certains marqueurs exploratoires d’efficacité

1Jonathan Temple et al., A Guide to Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Childhood and Adolescence, 2016

 
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