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About liver disease

Nitazoxanide dans la fibrose

Nous conduisons également un programme de développement clinique basé sur le repositionnement d’un médicament pour combattre la fibrose, en se focalisant en priorité sur la fibrose du foie. Notre principal candidat-médicament, nitazoxanide (NTZ), est un agent antiparasitaire homologué qui a démontré une activité anti-fibrotique prometteuse dans nos modèles pathologiques précliniques. Nous évaluons actuellement NTZ dans un essai de preuve de concept de phase II pour le traitement de patients présentant une fibrose NASH significative ou avancée.

L’essai clinique de phase 2 de NTZ dans la fibrose NASH

En décembre 2018, nous avons annoncé le lancement à l’initiative d’un investigateur, d’un essai clinique de phase 2 repositionnant nitazoxanide, NTZ, médicament actuellement commercialisé comme antiparasitaire, pour le traitement de la fibrose significative ou avancée chez des patients atteints de NASH.

Le principal objectif de l’étude est d’évaluer la sécurité et la tolérance du NTZ chez les patients atteints de fibrose induite par la NASH. Les objectifs secondaires de cet essai de preuve de concept consistent notamment à évaluer l’effet anti-fibrotique du NTZ selon différentes approches, y compris via une méthode destinée à quantifier les taux de flux de fibrogenèse hépatique.

Dans le cadre de notre programme préclinique, nous avons évalué l’effet de l’administration de NTZ dans des modèles pathologies et des fibroblastes1 humains de différents organes. En avril 2017, nous avons présenté les résultats de ces recherches soutenant une potentielle efficacité du NTZ dans deux modèles pathologiques de fibrose hépatique lors de l’International Liver Congress (ILC) organisé par l’EASL. Dans ces deux modèles in vivo, nous avons noté que l’administration de NTZ réduisait de manière importante le développement de la fibrose hépatique.

Si cet essai de phase II met en évidence une activité anti-fibrotique chez ces patients, nous planifions à la fois de développer NTZ en combinaison thérapeutique avec elafibranor dans le cadre de notre stratégie NASH.

NTZ en combinaison avec elafibranor (ELA) dans des modèles de NASH

La NASH est une malade complexe aux multiples facettes, et plusieurs classes de médicament présentant des mécanismes d’action complémentaires peuvent être nécessaires pour une prise en charge optimale de la pathologie elle-même, de la fibrose hépatique et de ses comorbidités. Par conséquent, il existe un besoin croissant de stratégies thérapeutiques basées sur des combinaisons de produits. Pour répondre à ce besoin, et dans le cadre de notre stratégie globale, nous évaluons les potentiels thérapeutiques de combinaisons associant NTZ et elafibranor, ELA,  dans des modèles de fibrose NASH. En avril 2018, à l’International Liver Congress de l’EASL, nous avons présenté les données issues d’études de combinaison thérapeutique associant elafibranor et NTZ, qui ont montré un effet synergétique de la combinaison sur les cellules hépatiques stellaires humaines primaires et dans un modèle de NASH avec fibrose.

Ces résultats indiquent que NTZ peut être un bon candidat pour une combinaison thérapeutique avec elafibranor dans la NASH et légitiment le rationnel d’études de preuve de concept chez les patients atteints de NASH et de fibrose avancée.

A propos de l’identification et du repositionnement de nitazoxanide (NTZ)

La fibrose hépatique progressive peut résulter de maladies hépatiques chroniques de différentes étiologies, y compris une infection virale, une maladie hépatique d’origine alcoolique et la NASH2. La cirrhose est le stade terminal de la fibrose hépatique progressive, qui entraîne plus de 1 million de décès par an dans le monde3, et les coûts annuels directs et indirects liés à la cirrhose dépassent 12 milliards de dollars rien qu’aux États-Unis4.

Les complications mortelles de la cirrhose incluent l’insuffisance hépatique, l’hémorragie variqueuse induite par une hypertension portale, les ascites, l’encéphalopathie hépatique, l’infection bactérienne systémique et le cancer du foie, en particulier le CHC. L’accès à des thérapies homologuées permettant de cibler et de faire régresser la fibrose du foie avancée manquant cruellement, il est urgent de mettre à disposition des patients des médicaments antifibrotiques pour prévenir la progression vers la décompensation hépatique et les morbidité et mortalité associées.

Notre programme de recherche destiné à découvrir de nouvelles molécules antifibrotiques, est basé sur une approche dite de « screening phénotypique »5 combinée à l’utilisation d’une bibliothèque de composés comptant des médicaments homologués par la FDA. Dans notre modèle, nous avons évalué les composés sur leur capacité à interférer avec l’activation de cellules hépatiques stellaires à l’état de repos vers l’état de myofibroblastes ; ces derniers constituant le principal type de cellules fibrogèniques présentes dans le foie.

Suite au screening de la pharmacopea et à l’étude des profils de candidats-médicaments dans la littérature médicale, nous avons identifié nitazoxanide, ou NTZ, actuellement commercialisé et prescrit aux États-Unis et dans plusieurs autres pays en tant que traitement antiparasitaire comme un agent anti-fibrotique puissant dont nous pensons qu’il peut être repositionné pour le traitement de la fibrose.

1Fibroblasts are cells in connective tissues that, when activated, play a significant role in the development of fibrosis.
2Higashi, T., Friedman, S. L., and Hoshida, Y. (2017), ‘Hepatic stellate cells as key target in liver fibrosis’, Adv Drug Deliv Rev, 121, 27-42
3Tsochatzis, E. A., Bosch, J., and Burroughs, A. K. (2014), ‘Liver cirrhosis’, Lancet, 383 (9930), 1749-61
4Ge, P. S. and Runyon, B. A. (2016), ‘Treatment of Patients with Cirrhosis’, N Engl J Med, 375 (8), 767-77
5The phenotypic method does not rely on knowledge of the identity of a specific drug target or a hypothesis about its role in a disease, but rather focuses on the modulation of a disease-linked phenotype.

 
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